p75NTR (neurotrophin receptor: 低親和性神経成長因子受容体)は細胞質内領域にtype IIのcell death domainを持つTNF (tumor necrosis factor)/NGF (nerve growth factor) 受容体スーパーファミリーメンバーである。p75NTR/NGFにより惹起されるシグナル伝達は、神経系細胞の生存維持とオリゴデンドロサイトやニューロンでのアポトーシス誘導の両方の生理学的機能について知られている。最近になって、p75NTRに結合しp75NTR/NGFの情報伝達を制御する蛋白質として我々のグループや他の研究グループによってTRAF family, FAP-1, SC-1, NRIF, NRAGE, RIP2, RhoA, NADEが単離同定された。
　我々が単離同定したNADE (p75NTR-associated cell death executor)はp75NTRの細胞質内領域に結合しNGF依存的にアポトーシスを誘導する。更に、NADEによる細胞死誘導機構を明らかにするため、NADEに結合するパートナー分子のスクリーニングを行ったところ、細胞内シグナル伝達アダプター分子である14-3-3が得られた。アミノ酸208-255欠失させた14-3-3はNGFによって誘導されるp75NTR/NADEを介したアポトーシスを抑制することから14-3-3がp75NTR/NADEを介したアポトーシスの調節に関与することが示唆された。またNADE分子の構造機能解析により、pro-apoptotic domain, アポトーシスのNGF誘導能に関与する調節領域，NF-kB活性化の抑制に関わる領域等を同定した。更に、興味深いことに、最近のゲノム配列情報からNADEには少なくとも5つのファミリーが存在することが判明した。本講演では、我々が単離同定したNADE、FAP-1の蛋白質―蛋白質結合ドメインを中心に現在のp75NTRの情報伝達に関する最新の知見を紹介したい。

「参考文献」
1. Irie, S., Hachiya, T., Rabizadeh, S., Maruyama, W., Mukai, J., Li, Y., Reed J. C., Bredesen, D. E., and Sato, T. A.: Functional interaction of Fas-associated phosphatase-1 (FAP-1) with p75NTR and their effect on NF-_B activation. FEBS Lett., 460, 191-198, 1999.
2. Mukai, J., Hachiya, T., Hoshino, S., Kimura, M., Nadano, D., Suvanto, P., Hanaoka, T., Li, Y., Irie, S., and Sato, T. A.: NADE, p75NTR-associated cell death executor, is involved in the common neurotrophin receptor p75NTR-mediated signal transduction. J. Biol. Chem., 275, 17566-17570, 2000.
3. Park J. A., Lee J.-Y., Sato, T. A., and Koh. J.-Y.: Co-Induction of p75NTR and p75NTR-Associated Death Executor in Neurons After Zinc Exposure in Cortical Culture or Transient Ischemia in the Rat. J. Neurosci., 20, 9096-9103, 2000.
4. Kimura, M. T., Irie, S., Hoshino, S., Mukai, J., Nadano, D., Oshimura, M., and Sato, T. A.: 14-3-3 is involved in p75NTR-mediated signal transduction. J. Biol. Chem., 276: 17291-17300, 2001.
5. Mukai, J., Shoji, S., Kimura, M.T., Okubo, S., Sano, H., Suvanto, P., Li, Y., Irie, S., and Sato, T. A.: Structure-function analysis of NADE: Identification of regions that mediate NGF-induced Apoptosis. J. Biol. Chem., 277: 13973-13982, 2002.
6. Mukai, J., Suvanto, P., and Sato, T. A.: NGF-dependent regulation of NADE-induced apoptosis, Vitam. Horm., 66, 385-402, 2003.