202001,Fujimaki

研究発表を行った学会；第42回日本分子生物学会年会
2019年 12月 3日〜 6日（福岡市）
タイトル； 成熟筋線維におけるNotchシグナルの役割.
発表者；藤巻　慎氏
（熊本大学　発生医学研究所　筋発生再生分野）
要旨；
Notchシグナルは進化的に高度に保存されたシグナル伝達経路であり、さまざまな細胞の調節機能を担う。我々は、Notch1とNotch2が協働して機能し、骨格筋幹細胞の休止期維持と自己複製に必須の役割を担っていることを明らかにした。その解析過程で，これまで主に幹細胞の運命決定に機能すると考えられてきたNotch2が最終分化した筋線維にも発現することを見出した。そこで、成熟筋線維におけるNotchタンパク質の機能を明らかにするため、筋線維特異的Notch1およびNotch2欠損（Mlc1fCre/+:Notch1f/f:Notch2f/f）マウスを作出した。尾部懸垂や糖尿病による筋萎縮を誘導したところ、野生型マウスでは筋重量および筋線維横断面積（CSA）が顕著に減少する一方で、Notch1/Notch2欠損マウスでは筋萎縮抵抗性が観察された。過負荷刺激を与えて筋肥大を誘導したところ、Notch1/Notch2欠損マウスは野生型と比較してその肥大効率が有意に高かった。続いて、筋線維特異的に活性型Notch2を恒常発現させたトランスジェニック（HSA-rtTA:tetO-Cre:R26-N2ICD）マウスを解析したところ、筋萎縮が誘導された。この筋萎縮はNotchシグナルの主要エフェクター分子であるRBP-Jを欠損させても抑制されないことから，古典的なNotch/RBP-Jシグナル経路とは異なるシグナル経路によって誘導されることが示唆された。これらの結果から、成熟筋線維に発現するNotchタンパク質は、骨格筋の可塑性を制御していることが明らかとなり、新たな筋萎縮治療標的になると考えられる。