202301ArakiKimi

研究発表を行った学会；第45回日本分子生物学会年会
2022年11月30日〜12月2日　（幕張メッセ）
タイトル； 成⻑ホルモン分泌不全症Ⅱ型(IGHD2)モデルマウスの作製と病態解析.
発表者；荒木 喜美氏
（熊本大学　生命資源研究・支援センター　疾患モデル分野）
要旨；成⻑ホルモン単独⽋損症Ⅱ型 (Isolated Growth Hormone Deficiency Type 2, IGHD2) は，脳下垂体前葉から分泌される成⻑ホルモン (GH) をコードするGH1遺伝⼦のヘテロ接合性intron 3スプライスサイト変異で引き起こされ，変異アリルからexon 3をインフレームに⽋く変異型GH (Δ3GH) が産⽣される．GH1⽚アリルの⽋失を有する患者の成⼈⾝⻑は正常であり，⾎液中の野⽣型GH濃度を正常に保つには野⽣型GH1遺伝⼦1アリルで⼗分であることがわかっている．しかし，顕性遺伝形式をとる本疾患では，野⽣型アリルが1つ存在するにも関わらず，⾎液中GH濃度が低下し，患者は低⾝⻑となる．以上のことから，変異型アリルから産⽣されるΔ3GHが野⽣型アリルに優性阻害効果を及ぼすことが提唱されているが，その詳細な分⼦⽣物学的機序は不明である．我々は，IGHD2におけるΔ3GHの優性阻害効果の詳細を解明するため，マウスGh遺伝⼦のexon 3をゲノム編集により⽋損させたアリル (GhΔ3) を持つモデルマウスを作製した．各genotype (Gh+/+, Gh+/Δ3,GhΔ3/Δ3)において，体重‧体⻑を測定したところ，Gh+/Δ3においてはGhΔ3/Δ3とほぼ同程度の重篤な成⻑障害を認めた． Gh+/Δ3マウスでは野⽣型Gh mRNA量が1/10程度まで減少しておいたことから，IGHD2におけるGH分泌不全はGh mRNAの低下に起因することが分かった．興味深いことに，発現解析の結果，視床下部からの成⻑ホルモン放出ホルモン (GHRH) の刺激を伝えるために必要な，下垂体GH産⽣細胞膜上に発現するGHRH受容体 (GHRHR) の発現が低下していたことから，Gh+/Δ3における成⻑障害の本態はフィードバック機構の破綻であることが⽰唆された．さらに，電⼦顕微鏡による解析から粗⾯⼩胞体(rough ER) の肥厚及び分泌顆粒の分布異常を認め，⼩胞体ストレスの関与も推察された．